Mùa đầu tiên có sự xuất hiện của 5 diễn viên trong vai chính. Josh Radnor thủ vai Ted, một kiến trúc sư trẻ tuổi, người vẫn đang tìm cho mình một người vợ tương lai. Jason Segel và Alyson Hannigan trong vai Marshall Eriksen và Lily Aldrin, một cặp tình nhân đã đính hôn cùng nhau. Cobie Smulders trong vai Robin Scherbatsky, một phóng viên đầy tham vọng, người mà Ted phải lòng. Barney Stinson, người tự xưng là bạn thân của Ted và là một kẻ lăng nhăng, do Neil Patrick Harris thủ vai. Mùa một cũng giới thiệu các vai phụ, bao gồm Lyndsy Fonseca và David Henrie trong vai các con của Ted và Ashley Williams trong vai Victoria, người tình của Ted trong nửa sau của mùa này. Tập đầu của phim giành đề cử cho giải Hiệp hội tuyển vai Mỹ cho hạng mục "Tập thí điểm phim hài truyền hình xuất sắc nhất".[7]

How I Met Your Mother lấy cảm hứng từ ý tưởng của Carter Bays và Craig Thomas khi "viết về những người bạn của chúng tôi và những điều điên rồ mà chúng tôi làm ở New York," khi họ từng là biên kịch truyền hình cho chương trình Late Show with David Letterman.[8] Cả hai đều mang tình bạn vào việc chế tác các nhân vật. Ted được mô phỏng theo Bays, Marshall và Lily được diễn tả giống như Thomas và vợ của anh, Rebecca, người ban đầu tỏ ra miễn cưỡng khi biết có một nhân vật dựa trên cô ấy nhưng sau đó đồng tình khi biết Hannigan là người nhận vai.[9][10] Radnor và Segel lúc đó còn là những cái tên chưa được biết tới, nhưng Smulders, một diễn viên chưa có tên tuổi khác, nhận vai Robin sau khi Jennifer Love Hewitt bỏ qua vai này và tham gia loạt phim Ghost Whisperer.[11] Bays và Thomas chia sẻ "tạ ơn Chúa chúng tôi đã chọn cô ấy vì hàng triệu lý do... khi Ted gặp cô ấy lần đầu thì cả nước Mỹ cũng lần đầu tiên được ngắm nhìn cô ấy - sự hấp dẫn của việc đó đẩy bộ phim tiếp tục đi lên và giữ mạch sống cho toàn loạt phim".[12]

Vai Barney được nhắm sẵn theo "kiểu John Belushi",[13] trước khi Neil Patrick Harris trúng tuyển nhận vai sau khi được mời đến buổi thử vai bởi đạo diễn tuyển vai của loạt phim - Megan Branman.[14] Vai diễn được xem là nhân vật đột phá của tác phẩm, Variety gọi đây là một "vai diễn đột phá lớn"[15] và Boston.com đề bật vai diễn này là "yếu tố được bàn luận nhiều nhất của loạt phim".[16] Robert Bianco từ USA Today cho rằng Harris "tỏa sáng" trong vai diễn này và khen ngợi phần diễn xuất "thú vị" của Hannigan sánh ngang cùng Buffy the Vampire Slayer.[17]